Lo studio multicentrico open-label di fase 2 PROPEL2 si propone di valutare sicurezza, efficacia e ricerca della dose ottimale della terapia orale con infigratinib, inibitore selettivo della tirosino-chinasi del recettore FGFR1-3, in bambini di età 3-11 anni affetti da acondroplasia. Nello studio sono stati arruolati 72 bambini, suddivisi in 5 coorti sequenziali di dosaggio del farmaco (0.016 mg/kg, 0.032 mg/kg, 0.064 mg/kg, 0.128 mg/kg, 0.25 mg/kg). Il periodo di follow up è stato di 18 mesi: 6 mesi di escalation della dose e 12 mesi di trattamento esteso in cui la dose, nelle coorti 1 e 2, poteva essere aumentata al livello successivo al mese 6 e al mese 12. A fronte di effetti avversi di entità lieve o moderata (grado massimo 3) in tutti i pazienti che tuttavia non hanno determinato l’ interruzione del farmaco, è stato osservato un aumento dose-dipendente della velocità di crescita staturale annualizzata (cambiamento medio dal baseline a 18 mesi di 2.50 cm per anno nella coorte di dosaggio 0.25 mg/kg) e un miglioramento delle proporzioni corporee (cambiamento medio del rapporto dei segmenti superiore/inferiore dal baseline −0.12). I risultati di questo lavoro appaiono promettenti poiché si tratta dell’ unico farmaco orale tuttora in studio: vosoritide, farmaco attualmente approvato per scopi analoghi prevede la somministrazione sottocute quotidiana. Tuttavia, rimangono da chiarire l’ efficacia a lungo termine su numeri più ampi di pazienti e gli effetti sulla precoce chiusura delle sincondrosi craniche e le conseguenti complicanze otorinolaringoiatriche e neurochirurgiche dei pazienti affetti da acondroplasia (Box). Gli esiti dello studio hanno posto le basi per un RCT di fase 3 tuttora in corso con infigratinib al dosaggio di 0.25 mg/kg.
Infigratinib as oral therapy for children with achondroplasia: a possibility for the future?
The multicenter open-label phase 2 PROPEL2 study aims to evaluate safety, efficacy and optimal-dose of oral infigratinib, a FGFR1–3 selective tyrosine kinase inhibitor, in 3-11 years-old children with achondroplasia. In the study 72 children were enrolled, divided in 5 sequential cohorts with different drug doses (0.016 mg/kg, 0.032 mg/kg, 0.064 mg/kg, 0.128 mg/kg, 0.25 mg/kg). The follow up period was 18 months: a 6-months dose escalation phase and a 12-months extended-treatment period during which the dose in cohorts 1 and 2 could be escalated to the next ascending level at month 6 and month 12. All children experienced mild or moderate adverse events (maximum grade of severity 3), however none resulted in treatment discontinuation. A dose-dependent increase in annualized height velocity was observed (mean change from baseline at 18 months of 2.50 cm per year in the 0.25 mg/kg dose cohort) and an improvement in body proportions (mean change from baseline in the upper-to-lower body segment ratio −0.12). These results appear promising since infigratinib is the only orally available drug: vosoritide, which is the approved treatment needs daily subcutaneous injections. However, long-term efficacy in bigger cohorts of patients and the effects on the precocious closure of cranial synchondroses and the consequent otorinolaryngoiatric and neurosurgical complications in children with achondroplasia remain to be clarified. On the basis of the results from PROPEL2, infigratinib at a daily dose of 0.25 mg/kg is being