Le conoscenze in ambito genetico delle malattie autoinfiammatorie sono progressivamente aumentate nell’ultimo decennio. Dalla comprensione dei meccanismi genetici di poche malattie note inizialmente (febbre mediterranea familiare, sindrome periodica associata al recettore 1 del fattore di necrosi tumorale, deficit di mevalonato chinasi, criopirinopatie), si è giunti all’identificazione di almeno 40 geni associati a tali condizioni, e più di 100 geni sono attualmente testati con le tecnologie di sequenziamento di nuova generazione. Infatti, mentre le raccomandazioni iniziali per la diagnosi genetica delle malattie autoinfiammatorie erano limitate a una strategia di diagnosi “gene per gene”, basata sul metodo Sanger per pochi prototipi di febbri ricorrenti, più recentemente l’avvento del sequenziamento di nuova generazione ha permesso l’identificazione di varianti a carico dei geni coinvolti in maniera più semplice e rapida, aumentando di fatto la capacità diagnostica genetica. Il rilevamento di un sempre maggior numero di varianti genetiche ha però reso l’interpretazione dei risultati più complicata e spesso una diagnosi molecolare non viene raggiunta. Tuttavia altri meccanismi genetici, quali mosaicismi somatici, modificazioni epigenetiche, ereditarietà digenica, consentono di spiegare alcune situazioni in cui una causa genetica non sia stata ancora definita. In conclusione, ulteriori meccanismi genetici e non genetici saranno identificati nel prossimo futuro per spiegare le basi delle malattie autoinfiammatorie, specie in quella parte di pazienti in cui una causa genetica non è stata ancora chiarita.
Knowledge in the genetic field of autoinflammatory diseases has progressively increased over the last decade. Starting from the genetic knowledge on a few initially known diseases (Familial Mediterranean Fever, Periodic Syndrome Associated with Tumor Necrosis Factor Receptor 1, Mevalonate Kinase Deficiency, Cryopyrinopathies), at least 40 genes associated with these conditions have been identified, and more than 100 genes are currently being tested with Next Generation Sequencing (NGS) technologies. Indeed, starting recommendations for the genetic diagnosis of autoinflammatory diseases were limited to a gene-by-gene diagnosis strategy, based on the Sanger method, and restricted to a few prototypic recurrent fevers. More recently, improvement of genetic technologies, in particular NGS, allowed identification of genetic variants among involved genes in an easier and more rapid way. Detection of more and more genetic variants made interpretation of results more complicated, and often a genetic diagnosis is not achieved. On the other hand, other mechanisms, namely somatic mosaicisms, epigenetic modifications, digenic inheritance, allow to explain some not genetically defined cases. Eventually, further genetic and non-genetic mechanisms will be probably identified in near future to explain underlying basis of autoinflammatory diseases, especially in a still large part of patients without a clearcut genetic basis.